Millorar la seva eficàcia i reduir les seves complicacions són dos dels grans reptes en les teràpies CART, una de les estratègies més innovadores en el tractament de les neoplàsies hematològiques. El Dr. Javier Briones, director del Grup de Recerca en Hematologia Oncològica i Trasplantament de l’IR Sant Pau i director del Servei d’Hematologia de l’Hospital de Sant Pau, explica que “de vegades aquestes teràpies poden produir toxicitats que poden ser severes, com la síndrome d’alliberament de citocines o la neurotoxicitat. Per això hem reunit els majors experts del món, procedents de centres de referència en CART, per analitzar els darrers avenços i tractaments en l’abordatge d’aquestes complicacions”.    

Ha estat al III Curs Internacional sobre el Maneig de les Complicacions de la Teràpia CART, organitzat per la Unitat Multidisciplinària de CART de l’Hospital de Sant Pau, on han participat experts de centres com el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Universitat Johns Hopkins i Stanford o el Massachusetts General Hospital, entre altres. Ha estat una oportunitat única per actualitzar coneixements i compartir experiències clíniques. Aquest III Curs l’han coordinat el Dr. Javier Briones, la Dra. Ana Caballero, el Dr. Indalecio Morán i la Dra. Lorena Martín, tots de l’Hospital de Sant Pau.   

La clau: identificar quins són els mecanismes subjacents

Dues de les complicacions més freqüents són la síndrome d’alliberament de citocines (SLC), que afecta directament la formació i la maduració de les cèl·lules de la sang, i les neurotoxicitats. Segons la Dra. Tania Jain, experta de la Johns Hopkins University (EUA), “el major repte és saber quins mecanismes intervenen en l’aparició d’aquestes complicacions en pacients tractats amb CART. Hem assenyalat la inflamació, l’interferon gamma... però encara desconeixem quins són exactament els que causen o contribueixen a les citopènies. Cal seguir avançant en aquest camí, perquè un cop sapiguem quins són aquests mecanismes, podem saber com abordar-los i millorar o gestionar aquestes citopènies”. 

El Dr. Jeremy Abramson, del Massachussetts General Hospital (EUA), ha parlat de les complicacions neurològiques en pacients amb CART per a limfomes secundaris del sistema nerviós central (SNC). Concretament d’una síndrome diferent de l’alliberament de citocines i de l’ICANS (alteració clínica del sistema nerviós central), que es coneix com a TIAN (neurotoxicitat associada a la inflamació tumoral). “La fita és que el limfoma secundari del SNC és susceptible a la teràpia CART, que pot aconseguir una remissió completa del tumor, però el seguiment estret dels efectes secundaris aguts relacionats amb la inflamació dels tumors dins el SNC és essencial per a un abordatge segur dels pacients”. 

Altres temes abordats durant la trobada han estat les estratègies de profilaxi i tractament de les infeccions tardanes després de la infusió de CART, a càrrec de la Dra. Irene García-Cadenas (Hospital de Sant Pau); el paper de les cèl·lules T de memòria i la seva rellevància clínica a càrrec del Dr. Luca Gattinoni (Universitat de Regensburg, Alemanya); els efectes pulmonars adversos de la CART de la mà de la Dra. Elena Mead (Memorial Sloan Kettering); els efectes neurològics rars amb un ponència de la Dra. Bianca Santomasso (Memorial Sloan Kettering); o la síndrome de l’alliberament de citocines i el possible paper de la microbiota en la seva modulació amb la Dra. Melody Smith (universitat de Stanford).

Sant Pau, referent en teràpia CAR-T

Sant Pau és un dels dos hospitals autoritzats a Catalunya -i dels pocs al món- per produir medicaments d’immunoteràpia CAR-T. Fins ara, els investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) han desenvolupat dos medicaments CAR-T acadèmics: el HSP-CAR30 i el HSP-CAR19M. “Hi ha molt pocs centres a tot el món que facin les seves pròpies CAR-T, és a dir, que tinguin la tecnologia i la capacitat, l’expertesa i les instal·lacions per poder desenvolupar aquestes teràpies”, afirma el Dr. Briones.

Recentment, el Servei de Hematologia i l’IR Sant Pau han publicat a la prestigiosa revista Blood els resultats del primer estudi europeu de Fase I sobre una CAR-T30 (el HSP-CAR30) en 10 pacients refractaris o en recaiguda amb limfoma de Hodgkin clàssic o de cèl·lules T, amb un 100% de resposta global i un 50% de remissions completes -d’aquests, el 60% ha mantingut la remissió al cap de 34 mesos de seguiment-. El perfil de seguretat ha estat favorable i d’alta persistència in vivo de les cèl·lules CAR30+: 6 pacients han presentat síndrome d’alliberament de citocines (CRS) de grau 1 i cap ha desenvolupat neurotoxicitat. L’assaig de Fase II del HSP-CAR30 en 32 pacients s’ha ampliat amb 10 pacients addicionals, fet que permetrà reforçar la solidesa dels resultats obtinguts -el 55% dels pacients ha assolit una remissió completa- i establir una base més sòlida per al desenvolupament futur del tractament. 

Mentre, un segon CART desenvolupat por el mateix grup, el HSP-CAR19M, ofereix una proposta terapèutica, única a Espanya, a pacients amb alguns tipus de limfoma (limfoma B difús de cèl·lula gran, limfoma fol·licular, limfoma de cèl·lules del mantell) que no han respost a altres tractaments, mitjançant la generació de cèl·lules CART19 de memòria. Actualment, està en marxa l’assaig clínic, promogut, coordinat i dirigit des de Sant Pau, en el marc de la Xarxa de Teràpies Avançades, una de les Xarxes de Recerca Cooperativa Orientades a Resultats en Salut (TERAV) impulsades per l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Aquests dos grans projectes han rebut el suport financer de múltiples institucions com l’ISCIII, la Fundació Josep Carreras contra la Leucèmia, la Fundació La Caixa i la Comissió de la UE.