L'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau té els seus orígens l'any 1401 amb la fusió dels sis hospitals que hi havia aleshores a Barcelona. Així va néixer l'Hospital de la Santa Creu clar exemple de gòtic civil català. A finals del segle XIX, degut al creixement de la ciutat i als avenços de la medicina, l'Hospital queda petit i es planteja la construcció d'un nou edifici. Gràcies al llegat del banquer Pau Gil, el 18 de gener de 1902 es col·loca la primera pedra del nou edifici. A l'antic nom de la Santa Creu s'hi afegeix el de Sant Pau per respectar la voluntat del seu benefactor, inaugurant-se el 1930 l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. L'arquitecte Lluís Domènech i Montaner (1850-1923) va ser l'encarregat del projecte, un projecte que ha fet de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau l'edifici civil més rellevant del modernisme català.

Alguns dels fets més rellevants de la història de l'Hospital i de la ciutat es troben documentats en l'Arxiu Històric de l'Hospital de la Sant Creu i Sant Pau (AHSCP).

El conjunt arquitectònic de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau és un referent molt important en el patrimoni i la cultura de la ciutat de Barcelona en particular, i de Catalunya, en general. El seu valor arquitectònic i patrimonial van més enllà de la seva localització urbana, prenent una dimensió de ressonància europea i internacional. Exemple d'això és la declaració el 1997 juntament amb el Palau de la Música Catalana, Patrimoni de la Humanitat per la UNESCO per la seva singularitat constructiva i bellesa artística.

La Fundació Privada Hospital de la Santa Creu i Sant Pau és la institució encarregada de gestionar i vetllar pel manteniment i la conservació del conjunt monumental i artístic del seu recinte històric, i que porta a terme la seva activitat benèfico-assistencial. Entre d'altres actuacions, s'ha posat en marxa un Pla d'Acció Social i de Recerca per al període 2009-2011, sota el lema "Compromesos amb les Persones".

L'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau inaugurarà la seva nova seu el 2009: un edifici situat a l'extrem nord-est dels actuals terrenys, separat del conjunt modernista. Aquest trasllat de l'activitat hospitalària permetrà destinar els pavellons modernistes de Sant Pau a un nou projecte de futur per a Barcelona, un projecte que acollirà institucions internacionals, xarxes territorials i entitats que treballin en l'àmbit de la Mediterrània. Aquest nou projecte preveu dedicar 10 pavellons a projectes relacionats amb la Mediterrània i a iniciatives per al desenvolupament, 3 a activitats culturals i a la divulgació del patrimoni de Sant Pau, i 6 a serveis diversos del recinte.

El Patronat, anomenat la Molt Il·lustre Administració és el màxim òrgan de govern i està format paritàriament per l'Ajuntament de Barcelona, el Capítol Catedralici i la Generalitat de Catalunya.