Amb l'entrada del nou segle, l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau va iniciar un important procés per establir-se en el seu tercer emplaçament des que va néixer fa més de 600 anys. El nou Hospital es va començar a construir el 2000 a la part nord del recinte de Sant Pau, a la cantonada dels carrers Mas Casanovas i Sant Quintí, per donar resposta a les noves necessitats sanitàries. Els arquitectes que el van dissenyar -Bonell, Barberà, Canosa, Gil i Rius- van idear un edifici que, simulant una mà, està format per un bloc principal que acull bàsicament l'activitat ambulatòria (36.022 m2) del qual es despleguen com a dits quatre blocs d'hospitalització (46.878 m2).

L'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau és un hospital d'alta complexitat que, amb sis segles d'existència, representa la institució hospitalària degana de l'Estat Espanyol. La seva actuació se centra principalment a Barcelona i s'estén per tota Catalunya, a més de tenir una notable incidència a la resta de l'Estat i projecció internacional.

En la seva funció assistencial destaquen múltiples activitats, algunes d'elles considerades de referència en el seu àmbit d'actuació. Anualment s'atenen més de 35.000 malalts ingressats i més de 145.000 urgències. A les consultes externes es fan cada any unes 350.000 visites i a l'hospital de dia s'atenen més de 75.000 usuaris. Disposa de 136 punts d'hospital de dia, 644 llits i 21 quiròfans.

La docència duta a terme a l'Hospital té un gran abast: Unitat Docent de la Facultat de Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona, Escola Universitària d'Infermeria, participació al programa de formació sanitària especialitzada, estades formatives, formació continuada, etc.

L'activitat en l'àmbit de la recerca situa l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau com un dels centres hospitalaris més importants d'Espanya del qual donen testimoni el nombre de treballs publicats i el seu factor d'impacte, el nombre i la qualitat dels projectes subvencionats i les beques obtingudes. Des de 2009, els esforços de l'Institut de Recerca i d'altres nou entitats del seu entorn van convergir en la creació de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB Sant Pau), acreditat pel Ministeri de Ciència i Innovació des de principis de 2011.

L'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau està governat pel Patronat de la Fundació de Gestió Sanitària, on hi són representats la Generalitat de Catalunya, l'Ajuntament de Barcelona i l'Arquebisbat de Barcelona.